ตามคำบอกเล่าของ "จิออร์โอ วาซารี" (Giorgio Vasari 1511-1574) จิตรกร สถาปนิก และ ผู้เขียนหนังสือเกี่ยวกับศิลปะในสมัยนั้น เขากล่าวไว้ว่า โมนา ลิซ่า คือภรรยาของ ฟรานเชสโก เดล จิโอกอนโด ซึ่งเป็นพ่อค้าไหมที่มั่งคั่งแห่ง เมืองฟลอเรนซ์ ขณะที่ ดาวินซี่ เขียนภาพนี้ซึ่งใช้เวลานานถึง 4 ปี เขาได้ไปว่าจ้าง นักร้อง นักดนตรี และตัวตลกมาให้ความบันเทิงแก่หญิงงามผู้เป็นแบบของ ภาพเขียน เพื่อให้เธอมีรอยยิ้มที่ปราศจากความเศร้าหมอง อย่างไรก็ตามจากคำ บรรยายของ วาซารี ก็เป็นเพียงข้อมูลจากผู้ที่ไม่เคยเห็นภาพเขียนนี้ของ ลีโอนาร์โด แต่อย่างใด

จากหลักฐานอีกแหล่งหนึ่งจาก "อันโตนิโอ เดอ เบอาทิส" ผู้บันทึกปากคำของ ลีโอนาร์โดใน ค.ศ. 1517 ว่าผู้เป็นแบบในภาพคือสตรีชาว ฟลอเรนซ์และ จูลีอาโน เดอ เมดิซี่ เป็นผู้ว่าจ้างให้เขียนภาพนี้ จากการที่ ไม่มีหลักฐานปรากฎที่แน่ชัด ว่าใคร เป็นแบบให้กับ ลีโอนาร์โดวาดภาพนี้ จึงทำให้มีการตั้งข้อสันนิษฐานกันไป ต่างๆ นานา ไม่ว่าจะเป็น บุคคลใน ภาพอาจเป็น คอนสัตันซ่า คาวารอส หรืออาจจะเป็น อิสซาเบลลา เดสเต ผู้อื้อฉาว หรืออาจเป็นภรรยาลับของ จูลีอาโน เดอ เมดิซี่ ทั้งนี้ เพราะได้ ปรากฎว่า มีโมนา ลิซ่า (เปลือย) หลายภาพในศตรววษที่ 16 ซึ่งเป็น ที่โด่งดังมากกับภาพเปลือยของสาวผู้นี้

นอกจากนี้จากการที่ลีโอนาร์โดเองมีชื่อที่ถูกกล่าวขานกันว่าเขาเป็นพวก รักร่วมเพศ จึงเกิดการสันนิษฐานว่า โมนา ลิซ่า ไม่ใช่ผู้หญิงแต่เป็นภาพเหมือนจำแลง เพศของเด็กหนุ่มรูปงามคนใดคนหนึ่ง ซึ่งศิลปินมักเลี้ยงไว้ติดสอยห้อยตามในสตูดิโอ บ้างก็มีการนำภาพเหมือนของ ลีโอนาร์โดมามาเปรียบเทียบกับภาพของ โมนา ลิซ่า แล้วก็สรุปเอาดื้อๆว่าภาพเขียนอันลือชื่อนี้แท้ที่จริงคือภาพของ ลีโอนาร์โด ดาวิน ซี่ เองที่แปลงกาย แต่งตัวเป็นสตรีเพศ ยิ่งไปกว่านั้นผู้ที่สนับสนุนทฤษีนี้ยังกล่าวเสริม ต่อไปว่า ลายปักขดเชือกที่รอบคอเสื้อของ โมนา ลิซ่า คือลายเซ็นลับของ ดาวินซี่เอง เพราะในภาษาอิตาเลี่ยนคำว่า "ขดเชือก" จะตรงกับคำว่า "วินชีเร่" (Vincire)

แม้ว่าบุคคลในภาพ โมนา ลิซ่า ยังเป็นสิ่งที่ถกเถียงกันอยู่ แต่ข้อมูลเกี่ยวกับผู้ครอบครองภาพนี้ยังพอมีข้อมูลอยู่บ้าง นั่นก็คือ เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่า ลีโอนาร์โดไม่ยอมพรากจากภาพเขียนนี้ และเขาได้นำติดตัวพร้อมกับทรัพย์สินสินมีค่าอื่นๆที่เขารัก หวงแหน ออกจากกรุงโรมเมื่อครั้งเดินทางมาที่ฝรั่งเศสเพื่อเป็นศิลปินแห่งราชสำนักของพระเจ้าฟรานซิสที่ 1 (ค.ศ. 1479-1547) ใน ค.ศ. 1517 ด้วยเหตุนี้เองผู้ครอบครองภาพ โมนา ลิซ่า คนแรกก็คือกษัตริย์ฝรั่งเศส ซึ่งโปรดให้นำภาพไปประดับที่ห้องสรงในพระราชวัง ฟองแตนโบล แต่เมื่อจักรพรรดินโปเลียนขึ้นครองราชย์ ภาพโมนา ลิซ่า จึงถูกย้ายมาพำนักในห้องพระบรรทมและมีชื่อเรียกอย่าง สนิทสนมว่า "มาดาม ลิซ่า"

มุมมอง ทัศนะคติ และ ความคิดเห็นความรู้สึก ต่างๆ ที่มีต่อ Mona Lisa นั้นมีมากมายเหลือเกิน "จูลส์ มิเชอเลต์" พรรณนาไว้ใน หนังสือประวัติศาสตร์ฝรั่งเศสว่า "ภาพเขียนนี้ดึงดูดข้าพเจ้า พรํ่าเรียกข้าพเจ้า รุกรานข้าพเจ้า ซึมซาบเข้าไปในตัวข้าพเจ้า ข้าพเจ้าตรงลิ่วเข้าไปหาโดยไม่รู้สึกตัว ประดุจนกบินดิ่งเข้าไปในปากงูพิษ" นี่คือทัศนคติต่อ Mona Lisa ในศตรววรษที่ 16 ที่มองความงามในแบบอุดมคติ แต่มุมมองจากนักวิจารณ์ในศตรววรษที่ 19 กลับมอง ไปอีกด้านหนึ่ง โดยเฉพาะกลุ่มโรแมนติคส์ที่มองว่า โมนา ลิซ่า เป็นสตรีมรณะ (Femme fatale) หรืออีกนัยหนึ่งคือสตรีผู้ยื่นความตายแก่บุรุษ

สำหรับเธโอฟิล โกติเอร์ (Theophile Gautier) โมนา ลิซ่า มิได้เป็นสาวน้อยที่มี รอยยิ้มแสนหวานงามปานกลีบกุหลาบ ตามที่วาซารีเคยพรรณนาไว้แต่จะเป็นสาววัย สามสิบที่ร่องรอยแห่งเลือดฝาดและความสดใสแห่งชีวิตเริ่มที่จะอันตรธานหายไป สีของอาภาณ์และผ้าคลุมผมของเธอ ซึ่งหมองคลํ้าเพราะกาลเวลาทำให้เธอดูเหมือนหญิง หม้ายที่แฝงไว้ด้วยความทุกข์โศก

อันที่จริงแล้ว ลักษณะรอยยิ้มของ โมนา ลิซ่า ที่มีการตีความไปต่างๆนานานั้น สามารถ พบเห็นได้ในภาพเขียนอื่นๆของ ดาวินซี่ เองเช่น รอยยิ้มที่แฝงความอ่อนโยนและการุณย์ ของเซนต์แอนน์ หรือพระแม่มารี หรือแม้กระทั่งรูปปั้นในยุคโบราณของกรีก ในศตรวรรษที่ 19 มีผู้เห็นว่าภายใต้รอยยิ้มยากที่จะหยั่งลึก ของโมนา ลิซ่า นี้กลับแฝงไว้ด้วย ปริศนาอมตะ แห่งอิสตรี ส่วนนักจิตวิเคราะห์อย่าง ซิกมันด์ ฟรอยด์ (Sigmund freud) ก็ตีความหมายว่า "ลีโอนาร์โดหลงไหลรอยยิ้มของ โมนา ลิซ่า" เพราะมันคือสิ่งที่หลับไหล ภายในจิตใจและความทรงจำในอดีตของเขาที่ผ่านมานานแล้ว รอยยิ้มนี้ถอดแบบพิมพ์ มาจากคาเตรีนาผู้เป็นมารดา สำหรับนักสุนทรียศาสตร์อย่าง วอลเทอร์ เพเทอร์ (Walter Pater) พรรณนาไว้ว่า "เธอมีอายุแก่กว่าหินผาที่ห้อมล้อมเธอ ประดุจหนึ่งปีศาจดูดเลือด เธอได้ตายมาแล้วหลายคราและหยั่งรู้ความลึกลับแห่งหลุมศพ"

พอมาถึงต้นศตรวรรษที่ 20 ผู้คนรุ่นใหม่ๆเกือบที่จะไม่ได้แสดงความคิดเห็น ความรู้สึก และทัศนคติต่อโมนา ลิซ่า เสียแล้ว เมื่อวันที่ 21 สิงหาคม ค.ศ. 1911 ในเวลา เช้าตรู่ข่าวการโจรกรรมภาพ Mona Lisa ออกจากพิพิธภัณฑ์ลูฟร์ (Louvre) ปรากฎต่อมวลชน ซึ่งกว่าจะค้นพบเธอและจับกลุมผู้โจรกรรมได้ก็ต้องใช้เวลาถึง 2 ปี ปรากฎว่าคนที่ โจรกรรมโมนา ลิซ่าไปก็คือคนที่ทำความสะอาดในพิพิทภัณฑ์นั่นเอง สถานที่ค้นพบ โมนา ลิซ่า นั้นก็คือเมือง ฟลอเรนซ์บ้านเกิดของเธอนั่นเอง ในปัจจุบันนี้โมนาลิซ่าได้รับการ ทะนุถนอมเป็นอย่างดี ในตู้กระจกปรับอากาศและกันกระสุน ซึ่งไม่มีใครที่จะสามารถลักพาตัวเธอได้อีกต่อไป มีสิ่งที่น่าสังเกตุก็คือ ตั้งแต่การหายลึกลับของ โมนา ลิซ่าเป็นระยะเวลายาวนานในคราวนั้น มีผู้ที่ไปดูโมนา ลิซ่าบางคนบอกว่า รอยยิ้มของเธอนั้นเปลี่ยนไป โดยที่ตั้งข้อสงสัยว่า เธออาจไม่ใช่ โมนา ลิซ่า ตัวจริง

เมื่อปี ค.ศ. 1974 โมนาลิซ่าถูกนำไปแสดงที่กรุง มอสโก และโตเกียว โดยเฉพาะที่ โตเกียวมีผู้คนมาเข้าแถวชมเพื่อยลโฉมเธอถึง 2 ล้านคนในช่วงเวลาแค่ 3 เดือน